Receptory NMDA mogą zostać zablokowane, aby ograniczyć neurotoksyczność

Powyżej 4 sposoby wiązania receptora NMDA odkryte przez Fukurawę

Biologowie strukturalni z Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) wraz ze współpracownikami z Emory University uzyskali ważne wyniki, które prawdopodobnie przyczynią się do opracowania leków działających na receptory NMDA w mózgu.

Receptory NMDA znajdują się na powierzchni wielu komórek nerwowych i odgrywają ważną rolę w tak fundamentalnych dla naszego życia procesach jak uczenie się czy powstawanie wspomnień. Ich funkcjonowanie zostaje zaburzone przy chorobach takich depresja, schizofrenia, choroba Alzheimera i Parkinsona oraz na skutek udaru. Normalnie receptory NMDA są aktywowane przez kwas glutaminowy.

Nadaktywność receptorów NMDA jest znaną przyczyną neurotoksyczności. Naukowcy długo poszukiwali związków, które blokowałyby lub antagonizowały receptory NMDA, nie wpływając jednocześnie na inne typy receptorów glutaminowych w mózgu. Jednak podstawowa zagadka - jak związki wiążą i antagonizują receptory NMDA - nie została rozwikłana na poziomie molekularnym.

Przez lata prof. Hiro Furukawa z CSHL razem z kolegami stopniowo odkrywał budowę elementów, z których zbudowane są białka tworzące receptor NMDA, oraz badał relację między receptorami o różnych kształtach i funkcjach. Ponieważ elementy te pełnią różne biologiczne role, wymagają one różnych leków o wywołujących ściśle określone efekty.

Zespół Furukawy użył techniki zwanej krystalografią rentgenowską w celu stworzenia mapy różnych domen białek receptora, gdy łączą się one z różnymi związkami, oraz antagonistów, którzy downregulują ich funkcje. Naukowcy opublikowali swoje wyniki w czasopiśmie "Neuron". Znalazły się tam pierwsze krystaliczne struktury dwóch podjednostek receptora NMDA - zwanych GluN1 oraz GluN2A - połączonych z czterema różnymi związkami mającymi właściwości hamowania lub antagonizowania funkcji receptora NMDA.

Okazało się, że każdy antagonista (potencjalny lek) ma inny sposób wiązania. Mówiąc w skrócie "stacja dokująca" pozostaje otwarta, jednak w różnym stopniu w zależności od wiążącego antagonisty. Odkryto również pewien element antagonisty GluN2A nieobecny u pozostałych. Otwiera to różne możliwości w projektowaniu leków, które będą działać na specyficzny typ receptorów NMDA.

(mk)